解放軍文職招聘考試影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
(二)廣義酸堿催化的影響按照Brōnsted-Lowry酸堿理論,給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸,接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解,這種催化作用叫廣義的酸堿催化(general acid-base catalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中,往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽、苯氧乙基青霉素也有催化作用。為了觀察緩沖液對(duì)藥物的催化作用,可用增加緩沖劑的濃度,但保持鹽與酸的比例不變(pH值恒定)的方法,配制一系列的緩沖溶液,然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況,如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加,則可確定該緩沖劑對(duì)藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響,在實(shí)際生產(chǎn)處方中,緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒(méi)有催化作用的緩沖系統(tǒng)。(三)溶劑的影響對(duì)于水解的藥物,有時(shí)采用非水溶劑,如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液,如苯巴比妥注射液、地西泮注射液等。根據(jù)下述方程可以說(shuō)明非水溶劑對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定化作用。(12-15)式中,k 為速度常數(shù);ε 介電常數(shù);k 溶劑ε趨向 時(shí)的速度常數(shù)。此式表示溶劑介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)。式中ZAZB為離子或藥物所帶的電荷,對(duì)于一個(gè)給定系統(tǒng)在固定溫度下k"是常數(shù)。因此,以logk對(duì)1/ε作圖得一直線(xiàn)。如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同,如OH-催化水解苯巴比妥陰離子,則logk對(duì)1/ε作圖所得直線(xiàn)的斜率將是負(fù)的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑,例如丙二醇(60%)可使注射液穩(wěn)定性提高。25℃時(shí)的T0.9可達(dá)1年左右。相反,若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反,如果專(zhuān)屬堿對(duì)帶正電荷的藥物催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑,就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。(四)離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中,往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲,或加入鹽(如一些抗氧劑)防止氧化,加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響,這種影響可用下式說(shuō)明:(12-16)式中,k 是降解速度常數(shù);k0 為溶液無(wú)限稀( =0)時(shí)的速度常數(shù); 離子強(qiáng)度;ZAZB 溶液中藥物所帶的電荷。以logk對(duì)作圖可得一直線(xiàn),其斜率為1.02ZAZB,外推到 =0可求得k0,見(jiàn)圖12-3。圖12-3 離子強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)速度的影響(五)表面活性劑的影響一些容易水解的藥物,加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加,如苯佐卡因易受堿催化水解,在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中,30℃時(shí)的T1/2增加到1150分鐘,不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64分鐘。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束,苯佐卡因增溶在膠束周?chē)纬梢粚铀^ 屏障 ,阻礙OH-進(jìn)入膠束,而減少其對(duì)酯鍵的攻擊,因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意,表面活性劑有時(shí)反而使某些藥物分解速度加快,如聚山梨酯80使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過(guò)實(shí)驗(yàn),正確選用表面活性劑。(六)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體制劑,如軟膏劑、霜?jiǎng)┲兴幬锏姆€(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人考察了一系列商品基質(zhì)對(duì)氫化可的松穩(wěn)定性的影響,結(jié)果聚乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解,有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚乙二醇也可使乙酰水楊酸分解,產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑,則產(chǎn)品變色,若應(yīng)用磷酸氫鈣,再輔以其他措施,產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。一些片劑的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬脂酸鈣、硬脂酸鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂,提高了系統(tǒng)的pH值,使乙酰水楊酸溶解度增加,分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類(lèi)潤(rùn)滑劑,而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。