解放軍文職招聘考試藥物制劑的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
發(fā)布時(shí)間：2017-09-29 09:07:56藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義對(duì)藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅使藥效降低，而且有些變質(zhì)的物質(zhì)甚至可產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。另外，藥物制劑的生產(chǎn)已基本實(shí)現(xiàn)機(jī)械化規(guī)模生產(chǎn)，若產(chǎn)品不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究，對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全療效具備重要意義。一個(gè)制劑產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品藥效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視和研究藥物制劑的穩(wěn)定性。一、 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性，主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)是提高產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。為了達(dá)到這一目的，在進(jìn)行新藥的研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程中必須考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)等度等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，從而篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級(jí)數(shù)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性。化學(xué)動(dòng)力學(xué)在物理化學(xué)中已作了詳細(xì)論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容簡(jiǎn)要的加以介紹。研究藥物的降解速度與濃度的關(guān)系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反應(yīng)速度常數(shù)；C 反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=1為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速度影響的大小。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。（一）零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級(jí)反應(yīng)的速率方程為：（12-2）積分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0時(shí)反應(yīng)物濃度，mol/L；C t時(shí)反應(yīng)物的濃度，mol/L；k0 零級(jí)速率常數(shù)，molL-1S-1。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-k0，截距為C0。（二）一級(jí)反應(yīng)一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其速率方程為：（12-4）積分后得濃度與時(shí)間關(guān)系：（12-5）式中，k 一級(jí)速率常數(shù)，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgC0。通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期（half life），記作t1/2，恒溫時(shí)，一級(jí)反應(yīng)的t1/2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。（12-6）對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。（12-7）反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級(jí)反應(yīng)處理。
解放軍文職招聘考試固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
發(fā)布時(shí)間：2017-09-29 09:10:28固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)若干年來(lái)，對(duì)固體藥物及其固體制劑穩(wěn)定性研究不多，因?yàn)樗嬖谝恍┡c溶液不同的特點(diǎn)：①固體藥物一般分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和精確的分析方法；②固體狀態(tài)的藥物分子相對(duì)固定，不像溶液那樣可以自由移動(dòng)和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn)；③一些易氧化的藥物的氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來(lái)，以致表里變化不一。固體劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)常發(fā)生變化。特別是在水分的存在對(duì)穩(wěn)定性影響很大。這些特點(diǎn)說(shuō)明了研究固體藥物劑型的穩(wěn)定性是一件十分復(fù)雜的工作。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系物質(zhì)在析出結(jié)晶時(shí)受各種因素的影響，可能分子間的鍵合方式和相對(duì)排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)，如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，穩(wěn)定性也出現(xiàn)差異。但應(yīng)注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)（crystal habit）或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別稱晶型（crystal form）。另外，在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設(shè)計(jì)制劑時(shí)，要對(duì)晶型作必要的研究，弄清藥物有幾種晶型，何種晶型穩(wěn)定，何種晶型有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶體結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組分之間的相互作用可能導(dǎo)致組分的分解，如傳統(tǒng)的復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）中，由于非那西丁的毒副作用較大，逐漸改用對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能是對(duì)乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或撲熱息痛的APC片劑在37℃加速試驗(yàn)結(jié)果，游離水楊酸增加的情況見(jiàn)圖12-4。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象雖然固體藥物分解動(dòng)力學(xué)與溶液不同，然而溫度對(duì)于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來(lái)描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程來(lái)處理。有人在研究桿菌肽（bacitracin）的熱分解實(shí)驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)，在40℃貯存18個(gè)月殘存效價(jià)為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達(dá)到平衡。對(duì)維生素A膠丸和維生素E片劑的研究為此種平衡現(xiàn)象提供進(jìn)一步的例證。采用45℃、55℃、70℃、85℃四個(gè)溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定各個(gè)溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反應(yīng)熱， 常數(shù)。以平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度。在此類問(wèn)題中，如果最后達(dá)到平衡，速度常數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性沒(méi)有什么重要意義。
解放軍文職招聘考試藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
發(fā)布時(shí)間：2017-09-29 09:10:06藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法前面結(jié)合影響因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定化作了相應(yīng)的討論，但有些方法還不能概括，故在此作進(jìn)一步的討論。（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝1．制成固體制劑 凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。2．制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高，也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化，有些藥物可制成環(huán)糊精包合物。3．采用粉末直接壓片或包衣工藝 一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用粉末直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、異丙嗪、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的藥物，如酒石麥角胺采用聯(lián)合式壓制包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定于其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素G鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素G還可以與N，N-雙芐乙二胺生成芐星青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。
解放軍文職招聘考試 配合物在水溶液中的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
發(fā)布時(shí)間：2017-08-27 10:13:53配合物在水溶液中的穩(wěn)定性一、配位平衡及其平衡常數(shù)1．解離常數(shù)（或不穩(wěn)定常數(shù)）Kdo：配離子的解離常數(shù)，是配離子不穩(wěn)定性的量度，對(duì)相同配位數(shù)的配離子，Kdo越大，表示配離子越不穩(wěn)定，即越易解離。又稱為K不穩(wěn)o2．穩(wěn)定常數(shù)Kfo：配離子穩(wěn)定性的量度，值越大，表示配離子在水中越穩(wěn)定，又稱配離子的穩(wěn)定常數(shù)，即K穩(wěn)o3．Kdo與Kfo的關(guān)系：Kdo=1/KfoCu2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)]2+ K10 Kd40[Cu(NH3)]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)2]2+ K20 Kd30[Cu(NH3) 2]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)3]2+ K30 Kd20[Cu(NH3) 3]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)4]2+ K40 Kd104．逐級(jí)穩(wěn)定常數(shù)（或分步穩(wěn)定常數(shù)）：配離子的生成是分多步進(jìn)行的，每一步的穩(wěn)定常數(shù)稱為逐級(jí)穩(wěn)定常數(shù)。5．多配體配離子的穩(wěn)定常數(shù)（或累積穩(wěn)定常數(shù)）：多配體配離子的穩(wěn)定常數(shù)等于逐級(jí)穩(wěn)定常數(shù)的乘積。 多重平衡規(guī)則二、配離子穩(wěn)定常數(shù)的應(yīng)用1．計(jì)算配合物溶液中有關(guān)離子的濃度根據(jù)配合物的配位平衡反應(yīng)及配離子的穩(wěn)定常數(shù)進(jìn)行計(jì)算。2．計(jì)算配離子與沉淀之間轉(zhuǎn)化的可能性利用溶度積規(guī)則進(jìn)行計(jì)算，然后判斷3．計(jì)算配離子之間轉(zhuǎn)化的可能性配離子易從不穩(wěn)定狀態(tài)向更穩(wěn)定的狀態(tài)轉(zhuǎn)化。4．計(jì)算配離子的電極電勢(shì)氧化還原電對(duì)的電極電勢(shì)會(huì)隨著配合物的形成有所改變，從而改變相關(guān)物質(zhì)的氧化還原性。此處可結(jié)合上冊(cè)中所學(xué)化學(xué)平衡及電化學(xué)章節(jié)的內(nèi)容進(jìn)行講解，著重結(jié)合實(shí)例給學(xué)生講清思路，而不必局限于具體解題過(guò)程。8.4 幾種典型的配合物此處講解時(shí)可用列舉實(shí)例的方法，這樣可使配合物的結(jié)構(gòu)更具體形象，單純講理論不易理解。1．簡(jiǎn)單配合物又稱維爾納型配合物，指由單齒配體與中心離子直接配位形成的配合物。維爾納是瑞士蘇黎世大學(xué)名教授，首先提出 配位數(shù) 概念，建立了絡(luò)合物的配位理論。1866年12月12日，維爾納出生在法國(guó)阿爾薩斯的一個(gè)鐵匠家庭，后改為瑞士國(guó)籍。1893年，他發(fā)表了 論無(wú)機(jī)化合物的結(jié)構(gòu) 一文，大膽提出了劃時(shí)代的配位理論，這是無(wú)機(jī)化學(xué)和配位化學(xué)結(jié)構(gòu)理論的開(kāi)端。由于對(duì)配位理論的貢獻(xiàn)，1913年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。2．螯合物
